Формула, структура, својства и употреба алендронске киселине



Тхе алендронска киселина је органско једињење које припада класификацији бисфосфоната, посебно оне друге генерације; То су они који садрже азотне атоме. Ово једињење, као и остатак бисфосфоната, има високу структуралну аналогију са неорганским пирофосфатом (ППи).

Неоргански пирофосфат је производ многих синтетских реакција у телу. Она се складишти у многим ткивима организма, а утврђено је да се уградњом у кости регулише калцификација и минерализација. Алендронска киселина, као што су ППи и бисфосфонати, показује висок афинитет за кристале хидроксиапатита у костима. 

Из тог разлога је намењен као лек за лечење ових болести, међу њима и остеопорозе. На фармацеутском тржишту постиже се трговачки назив Фосамак у свом ионском облику (алендронат натријум трихидрат), сам или у комбинацији са витамином Д.

Доминантни фармацеутски облици су таблете и обложене таблете. Синтетише се загревањем ГАБА (4-амино маслачна киселина) ортофосфорном киселином (Х3ПО3) у инертној атмосфери азота. Затим се дода фосфор трихлорид (ПЦИ)3).

Након корака агрегације воде, дисколорације раствора са угљеном и разблаживања у метанолу, добија се чврста алендронска киселина. Коначно, киселина се неутралише са НаОХ да би се добио натријум алендронат.

Индек

  • 1 Формула
  • 2 Структура
    • 2.1 Молекуларна динамика
  • 3 Својства
  • 4 Усес
  • 5 Механизам дјеловања
  • 6 Деривати алендронске киселине
  • 7 Референце

Формула

Кондензована молекулска формула алендронске киселине је Ц4Х13НО7П2. Међутим, једина информација која се може извући из тога је молекулска тежина једињења и број незасићености.

Обавезна молекуларна структура је неопходна да би се разазнале њене физичке и хемијске особине.

Структура

Молекуларна структура алендроната је представљена у горњој слици. Црвене сфере одговарају атомима кисеоника, сенфима до атома фосфора, сивим сферама од атома угљеника, белим сферама до атома водоника, и плавој сфери до азота.

Структура се може асимилирати са словом Т, цик-цак, чији је кров кључ зашто се једињење сматра бисфосфонатом. ППи (О3П─О─ПО3) је аналоган молекуларном стропу Т (О3П─Ц (ОХ)─ПО3с једином разликом да је централни атом који спаја фосфатне групе за бисфосфонате бисфосфонски угљеник.

С друге стране, овај угљеник је везан за хидроксил групу (-ОХ). Из овог угљеника настаје алкил ланац од три метиленске јединице (-ЦХ2─), који завршава са амино групом (─НХ2).

То је амино група, или било који супституент који има атом азота, одговоран за овај бисфосфонат који припада другој генерацији или трећој генерацији.

У алендронату су сви кисели водици (Х+) су дате околини. Свака фосфатна група ослобађа два Х+, и пошто постоје две групе, оне су укупно четири Х+ оне које могу ослободити киселину; због тога има четири константе киселине (пка1, пка2, пка3 анд пка4).

Молекуларна динамика

Алкилни ланац је у стању да ротира своје једноставне везе, дајући молекулу флексибилност и динамичност. Амино група може да уради исто у мањем степену. Међутим, фосфатне групе могу само ротирати П везу─Ц (као две ротирајуће пирамиде).

С друге стране, ове "ротирајуће пирамиде" су акцептори водоничних мостова и, када су у интеракцији са другом врстом или молекуларном површином која обезбеђује ове водоник, они успоравају и узрокују алендронску киселину да се чврсто учврсти. Електростатичке интеракције (настале, на пример, од Ца јона2+) такође имају овај ефекат.

У међувремену, остатак Т наставља да се креће. Амино група, још увек слободна, ступа у интеракцију са окружењем које га окружује.

Пропертиес

Алендронска киселина је бела чврста супстанца која се топи на 234 ° Ц и затим се распада на 235 ° Ц.

Веома је слабо растворљив у води (1 мг / Л) и има молекулску тежину од приближно 149 г / мол. Ова растворљивост се повећава ако је у свом јонском облику, алендронат.

То је једињење високог хидрофилног карактера, тако да је нерастворљиво у органским растварачима.

Усес

Има примене у фармацеутској индустрији. На тржишту се добија са именима Биносто (70 мг, шумеће таблете) и Фосамак (таблете од 10 мг и таблете од 70 мг које се дају једном недељно)..

Као нехормонски лек, помаже у борби против остеопорозе код жена у менопаузи. Код мушкараца дјелује на Пагетову болест, хипокалцемију, рак дојке, рак простате и друге болести повезане с костима. Тиме се смањује ризик од могућих фрактура, посебно кукова, зглобова и кичме.

Висока селективност према костима омогућава смањење потрошње дозе. Због тога, пацијенти једва да треба да конзумирају таблету сваке недеље.

Механизам дјеловања

Алендронска киселина је усидрена на површини кристала хидроксиапатита који чине кости. Група ─ОХ од бифосфонског угљеника фаворизује интеракције између киселине и калцијума. Ово се јавља преферентно у условима ремоделирања костију.

Будући да кости нису инертне и статичне структуре, него динамичне, ово сидрење има ефекат на ћелије остеокласта. Ове ћелије извршавају ресорпцију кости, док су остеобласти одговорне за његову изградњу.

Једном када је киселина везана за хидроксиапатит, горњи део његове структуре - специфично група -НХ2- инхибира активност ензима фарнезил пирофосфат синтетазе.

Овај ензим регулише синтетски пут мевалонске киселине и последично директно утиче на биосинтезу холестерола, других стерола и изопреноидних липида..

Када се мења липидна биосинтеза, инхибира се и пренилација протеина, тако да без производње липидних протеина неопходних за обнову остеокластних функција, оне заврше умирањем (остеокластна апоптоза).

Као последица горе наведеног, остеокластична активност се смањује и остеобласти могу да раде у изградњи кости, јачајући је и повећавајући њену густину..

Деривати алендронске киселине

За добијање деривата неопходно је модификовати молекуларну структуру једињења кроз низ хемијских реакција. У случају алендронске киселине, једине могуће модификације су оне из -НХ група2 и -ОХ (од бифосфонског угљеника).

Какве модификације? Све зависи од услова синтезе, доступности реагенса, скалирања, приноса и многих других варијабли.

На пример, један од водоника може бити замењен групом Р─Ц = О, стварајући нове структурне, хемијске и физичке особине у дериватима.

Међутим, циљ таквих деривата није ништа друго него да се добије једињење са бољом фармацеутском активношћу и да, поред тога, манифестује мање последице или нежељене споредне ефекте код оних који конзумирају лек

Референце

  1. Драке, М.Т., Цларке, Б.Л., & Кхосла, С. (2008). Бисфосфонати: Механизам дјеловања и улога у клиничкој пракси. Маио Цлиниц Процеедингс. Маио Цлиниц, 83(9), 1032-1045.
  2. Турханен, П.А., & Вепсалаинен, Ј.Ј. (2006). Синтеза нових деривата (1-алканоилокси-4-алканоиламинобутилиден) -1,1-бисфосфонске киселине. Беилстеин Јоурнал оф Органиц Цхемистри, 2, 2. дои.орг
  3. ДругБанк. (13. јун 2005.). ДругБанк. Преузето 31. марта 2018. године, од: другбанк.ца.
  4. Марсхалл, Х. (мај 31, 2017). Алендронска киселина. Преузето 31. марта 2018. године из: нетдоцтор.цом
  5. ПубЦхем. (2018). Алендронска киселина. Преузето 31. марта 2018. године, од: пубцхем.нцби.нлм.них.гов.
  6. Википедиа. (28. март 2018. године). Алендронска киселина. Преузето 31. марта 2018. године са: ен.википедиа.орг.