Цанаванова болест Симптоми, узроци, третмани



Тхе Цанаван дисеасе то је ретка генетска болест која се јавља зато што су нервне ћелије у мозгу оштећене и не могу да комуницирају једна са другом.

Ова болест је присутна у било ком друштву и етничкој групи, иако је много чешћа у јеврејској популацији Ашкеназа (насељена на истоку централне Европе) и њиховим потомцима, где је 1 на сваких 6.400-13.00 људи погођен. Глобална преваленција је непозната.

Карактеристике Цанаванове болести

Ова болест је у групи леукодистрофија. Ова категорија обухвата све генетске поремећаје код којих је оштећена мијелинска овојница која окружује аксоне неурона, те стога нема добре комуникације између неурона.

Најчешћи и истовремено најтежи облик ове болести је неонаталан или инфантилан. Овај облик Цанаванове болести погађа новорођенчад или у првим годинама живота.

Деца која пате од ове болести немају никаквих проблема током првих месеци живота, али она почињу да цветају између 3 и 5 месеци.

Главни симптоми су због дефицита у развоју, где деца имају моторичке проблеме који их спречавају да се окрену, окрену главу или седе без икакве подршке..

Остали уобичајени симптоми су слабост мишића (хипотонија), ненормалан развој главе (макроцефалија) и раздражљивост. У мањој мери, могу имати и проблема са исхраном, нападима и проблемима са спавањем.

Још једна мање уобичајена форма је Цанаванова болест настанка у средњем детињству или адолесценцији. Деца и адолесценти са овом болешћу имају проблема са језичким развојем и моторичким вештинама, али ови проблеми су често тако благи да нису идентификовани као симптоми Цанаванове болести..

Очекивано трајање живота људи који имају Цанаванову болест је веома хетерогено, значајно варирајући према времену почетка болести..

Деца која пате од неонаталне или новорођенчади обично живе само неколико година, иако неки достижу адолесценцију и врло мало до одрасле доби. Док они који пате од малољетничког облика имају нормалан животни вијек.

Симптоми

Као што је већ поменуто, постоје две добро диференциране форме Цанаван-ове болести: појављивање неонаталног или детињства и почетак у средњем детињству или адолесценцији.

Неонатално или новорођенче

Симптоми Цанаван-ове болести новорођенчета или новорођенчета су веома озбиљни, обично се не примећују у доби од 3-50 мјесеци и укључују макроцефалију, губитак моторичке контроле главе и дефиците у развоју. Дефицити развоја постају очигледнији како дете расте.

Најтежи симптоми су они који се односе на моторне проблеме, јер деца не могу да седе или устану без подршке, ходања или разговора. Када постану старије, хипотонија може довести до спастичности.

Чак и ако имају све ове моторичке проблеме, они могу научити да комуницирају социјално, да се смеју, да укажу на објекте ...

Нека деца такође пате од атрофије вида, што узрокује проблеме са видом, иако још увек могу визуелно да идентификују објекте.

Када симптоми расту, они се погоршавају узрокујући проблеме са спавањем, нападима и проблемима у исхрани. Дете постаје потпуно зависна и треба помоћ да изврши било који задатак.

Очекивани животни век ове деце је прилично кратак, већина умире за неколико година, иако неки живе до адолесценције или одрасле доби.

Просечно детињство или адолесценција

Цанаванова болест појаве у средњем детињству или адолесценцији је блажа од претходне. Симптоми укључују неке потешкоће у вербалном и моторичком развоју.

Иако су обично тако благе да се не идентификују као симптоми Цанаван-ове болести, ова болест се обично дијагностикује након обављања анализе урина, јер је један од маркера висока концентрација Н-ацетил аспарагинске киселине (НАА). , за акроним на енглеском) у урину.

Узроци

Ова болест је узрокована мутацијом у гену званом АСПА. Овај ген је контрола ензима аспартоацилазе, који је одговоран за разградњу молекула НАА..

Мутација АСПА гена узрокује аспартоацилазу да смањи његову ефикасност, тако да неће разградити довољно НАА молекула и доћи ће до високе концентрације ове супстанце. Што се прије ова мутација догоди, то има и горе учинке.

Иако функционисање НАА молекула није добро схваћено, чини се да су укључени у транспорт молекула воде кроз неуроне, а вишак ове супстанце спречава стварање новог мијелина и уништава постојећи. То доводи до тога да везе између неурона не раде исправно и мозак се не може нормално развијати.

Поред тога, ова болест се може наследити аутосомално рецесивно. Дакле, ако је сваки члан пара носилац патогене варијанте гена АСПА и одлучују да имају дете, вероватно ће:

  • Дијете представља болест у 25% случајева.
  • Дете је носилац у 50% случајева, али нема проблема.
  • Син није чак ни носилац 25%.

Веома је важно да појединци који припадају ризикованој популацији, у овом случају потомци ашкенаских Јевреја, имају генетску анализу да провере да ли су носиоци гена АСПА пре него што имају дете.

Третман

Третман зависи од облика болести и од симптома које сваки појединац представља.

Лечење неонаталне или инфантилне Цанаванове болести

Тренутно не постоји лијек за Цанаванову болест, тако да су доступне терапије усмјерене на побољшање квалитета живота пацијента пружањем подршке, његовањем и хидратацијом, те превенцијом и лијечењем инфекција..

Препоручује се да дјеца добију физиотерапеутски третман како би побољшали своје држање и своје моторичке способности, како би избјегли и лијечили контрактуре и мишићне проблеме, као што су чиреви декубитуса. Такође могу учествовати у терапијским и едукативним програмима како би побољшали своје комуникацијске вјештине.

Лечење лековима укључује антиепилептичке лекове (АЕД) ако дете пати од нападаја, ацетазоламида (трговачко име Диамок).®за смањење интракранијалног притиска и ињекције ботулинум токсина (Боток)®) третирати спастичност ако је присутна.

Неопходно је сваких 6 мјесеци пратити стање дјетета и његов развој.

Третман за Цанаванову болест средњег детињства или адолесценције

Људи који пате од овог облика болести имају много блаже симптоме, па им је обично потребна само терапија да би побољшали свој језик или посебне образовне програме. Не требају им никакви лекови.

Препоручује се годишње праћење стања детета.

Нове терапијске терапије

Тренутно се проучава ефикасност других терапија и код људи и код животиња.

Студије са људима

- Невирусни вектор

Ефикасност генетске трансплантације се истражује у мозгу деце са Цанаван-овом болешћу, користећи невирусни вектор.

Први резултати показују да ова врста трансплантације добро подноси дјеца и узрокује неке биокемијске, радиолошке и метаболичке промјене, али није корисно излијечити болест, тако да се тестови још увијек проводе (Леоне ет ал. 2000, Јансон ет ал. до 2002).

- Вецтор ВААВ2

МцПхее ет ал. (2006) проводе студију у којој се здрави АСПА ген трансплантира на неколико мјеста у дјечјем тијелу, користећи ААВ2 као вектор. У једном од тестова у којима је учествовало 10 волонтера. У 3 од њих трансплантат је радио и неутрализовао његова антитела, али ниједна од деце се није побољшала.

- Литијум цитрат

Литијум цитрат може смањити ниво НАА концентрације у мозгу, тако да Ассади ет ал. (2010) одлучио је провести експеримент у којем су давали литијум цитрат 6 особа са Цанавановом болешћу 60 дана.

Утврђено је да су нивои концентрације НАА у базалним ганглијима и белој материји фронталног режња, мада нису пронађена клиничка побољшања..

- Глицерол триацетате

Недостатак ензима аспартоацилазе узрокује ниске нивое ацетата у мозгу, тако да су Махаварао и његов тим (2009) одлучили да дају глицерол триацетат двојици пацијената са Цанаваловом болешћу да повећају ниво ацетата и виде да ли је то повећано такође нивои аспартоацилазе.

Пацијенти су добро подносили једињење, иако нису пронађена клиничка побољшања. Тренутно проводе тестове примјеном веће количине глицерол триацетата.

Студије са животињама

Један од начина стварања животињских модела који представљају болест је стварање животиња кноцк-оут. Ове животиње, обично мишеви, генетски су модификоване да уклоне или промене ген који је промењен у болести. У овом случају модификовани ген је АСПА ген.

Животињски модели служе да боље разумеју болест, проучавају њену биолошку корелату и проверавају ефикасност нових третмана.

Маталон ет ал. (2003) користили су мишеве кноцк-оут да провери ефикасност генске терапије са ААВ2 као вектор. Открили су да је дошло до побољшања мијелинских омотача, али само у неким дијеловима, а не у цијелом мозгу.

Тим Сурендран у сарадњи са корпорацијом Гензиме (2004) тестирао је третман са трансплантацијом матичних ћелија. Открили су да су произведени нови олигодендроцити, али недовољни за обнављање свих мијелинских омотача.

Други тим је покушао терапију која се састојала од замене ензима аспартоацицласа који нису добро функционисали са новим који су убризгавани у перитонеум мишева. кноцк-оут.

Краткорочни резултати су показали да су ензими успели да прођу крвно-мождану баријеру (достизање циља) и били у могућности да значајно смање нивое НАА у мозгу. Иако су ови резултати обећавајући, потребно је провести лонгитудиналну студију како би се провјерили дугорочни ефекти (Зано ет ал., 2011)..

Дијагноза

Први знаци који упозоравају докторе да нешто није у реду су физичари, посебно хипотонија и макроцефалија.

Нормално, ако се ови знаци примијете, уобичајено је да се детектира неуроимагинг, како би се провјерило да ли показује знакове леукодистрофије, као што је мања густина бијеле материје. Важно је напоменути да је овај тест мање ефикасан код деце са Цанаван-овом болешћу у средњем детињству или адолесценцији.

Када се докаже да дијете пати од леукодистрофије, проводе се специфичнији тестови како би се искључиле друге болести, а то су:

  • Проверите НАА нивое са:
    • Анализа урина.
    • Анализа амнионске течности (ако дете још није рођено).
  • Проверити активност аспартоацицлассе ензима кроз:
    • Културе ћелија коже за проверу нивоа фибробласта (иако је овај тест непоуздан).
    • Нивои овог ензима у белим крвним зрнцима и тромбоцитима.
    • Амниоцити (феталне ћелије) ако дете још није рођено.

Последњи корак да се потврди болест била би генетска студија на следећи начин:

  1. Проверава се да ли су присутне неке од патогених варијанти АСПА гена (најпознатије су п.Глу285Ала, п.Тир231Тер и п.Ала305Глу).
  2. Ако је само једна од ових варијанти присутна или није присутна, врши се анализа секвенцирања.
  3. Ако се у анализи секвенцирања нађе само једна варијанта или ниједна, врши се анализа дупликације и брисања.

Референце

  1. Ассади М, Јансон Ц, Ванг ДЈ, Голдфарб О, Сури Н, Биланиук Л, Леоне П. Литијум цитрат смањује прекомерну интра-церебралну Н-ацетил аспартат у Цанаван-овој болести. Еур Ј Паедиатр Неурол. 2010; 14: 354-9.
  2. Јансон Ц, МцПхее С, Биланиук Л, Хаселгрове Ј, Тестаиути М, Фреесе А, Ванг ДЈ, Схера Д, Хурх П, Рупин Ј, Саслов Е, Голдфарб О, Голдберг М, Ларијани Г, Схаррар В, Лиоутерман Л, Цамп А , Колодни Е, Самулски Ј, Леоне П.
  3. Леоне, П., Јансон, Ц., Биланиук, Л., Ванг, З., Сорги, Ф., Хуанг, Л., ... МцПхее СВ, М.Е. (2000). Пренос гена аспартоацилазе у централни нервни систем сисара са терапеутским импликацијама за Цанаванову болест. Анн Неурол, \ т, 27-38.
  4. Мадхаварао ЦН, Арун П, Аникстер И, Мог СР, Старетз-Цхацхам О, Моффетт ЈР, Грунберг НЕ, Гахл ВА, Намбоодири АМ. Глицерил триацетат за Цанаван-ову болест: испитивање са малом дозом у дојенчади и процена веће дозе за токсичност у моделу тремор штакора. Ј Инхерит Метаб Дис. 2009; 32: 640-50.
  5. Маталон Р, Сурендран С, Ради ПЛ, Куаст МЈ, Цампбелл ГА, Маталон КМ, Тиринг СК, Веи Ј, Педен ЦС, Езелл ЕЛ, Музицзка Н, Мандел РЈ. Адено-асоцирани вирус-посредован ген за аспартоацилазу преноси се у мозак нокаутног миша за болест канавана. Мол Тхер. 2003; 7: 580-7.
  6. Маталон, Р., & Мицхалс-Маталон, К. (2011). Цанаван Дисеасе. У Р. Пагон, М. Адам и Х. Ардингер, ГенеРевиевс (Интернет страница). Сеаттле: Университи оф Васхингтон.
  7. МцПхее СВ, Јансон ЦГ, Ли Ц, Самулски РЈ, Цамп АС, Францис Ј, Схера Д, Лиоутерманн Л, Феели М, Фреесе А, Леоне П. Имуни одговори на ААВ у фази И студије за Цанаванову болест. Ј Гене Мед. 2006; 8: 577-88.
  8. Национални институт за здравље, НИХ. (21. јун 2016.). Цанаван Дисеасе. Преузето из Генетицс Хоме Референце.
  9. Сурендран С, Схихабуддин ЛС, Цларке Ј, Таксир ТВ, Стеварт ГР, Парсонс Г, Ианг В, Тиринг СК, Мицхалс-Маталон К, Маталон Р. Мишне неуронске прогениторске станице диференцирају се у олигодендроците у мозгу нокаутног мишјег модела Цанаванове болести . Браин Рес Дев Браин Рес 2004: 153: 19-27.
  10. Зано С, Малик Р, Сзуцс С, Маталон Р, Виола РЕ. Модификација аспартоацилазе за потенцијалну употребу у терапији замене ензима за лечење Цанаван-ове болести. Мол Генет Метаб. 2011; 102: 176-80.