Механизам деловања и класификација кинолона

Тхе кинолони су група синтетичких фармаколошких агенаса са бактериостатичним и бактерицидним дејством широко коришћених у лечењу инфекција, како у хуманој тако иу ветеринарској медицини. То је лек потпуно синтетизован у лабораторији.

То га разликује од класичних антибиотика као што је пеницилин, гдје се цијели молекул (пеницилин) или добар дио (полусинтетички пеницилини) производи живим бићем (у случају пеницилина, гљивице). Кинолони се користе од 60-их година 20. века и еволуирали су током деценија.

У оквиру ове еволуције, уведене су промене у његовој молекуларној структури, повећавајући њену ефикасност, повећавајући њену снагу и проширујући њен спектар деловања..

Кинолони су подељени у неколико "генерација", од којих се свака разликује од претходне суптилним променама у својој структури, али са великим утицајем у својим клиничким применама..

Индек

• 1 Механизам дјеловања 
  • 1.1 Инхибиција топоизомеразе ИИ 
  • 1.2 Инхибиција топоизомеразе ИВ 
• 2 Класификација кинолона
  • 2.1 Квинолони прве генерације
  • 2.2 Кинолони друге генерације 
  • 2.3 Кинолони треће генерације 
  • 2.4 Четврта генерација кинолона 
• 3 Референце

Механизам дјеловања

Кинолони испољавају своје бактерицидно деловање ометањем дуплицирања ДНК у бактеријским ћелијама.

Да би бактерије биле одрживе, неопходна је стална дупликација ДНК како би се омогућила бактеријска репликација. Исто тако, од суштинског је значаја да се ланци ДНК раздвоје скоро константно да би се омогућила транскрипција РНК и, према томе, синтеза различитих једињења неопходних за живот бактерије..

За разлику од еукариотских ћелија виших организама, где се ДНК развија рјеђе, у бактеријским ћелијама то је процес који се стално јавља; према томе, ометањем механизама који регулишу процес, могуће је елиминисати виталност ћелија.

Да би се то постигло, кинолони ступају у интеракцију са два фундаментална ензима у репликацији ДНК: топоизомераза ИИ и топоизомераза ИВ.

Инхибиција топоизомеразе ИИ 

Током процеса репликације ДНК, његова структура двоструке спирале се одвија по сегментима. Ово генерише да се иза подручја где је молекул раздвојен, формирају "супер-коло".

Нормално деловање топоизомеразе ИИ је да се "исеку" обе нити ДНК у тачки где се формира позитивни суперкоцикли, увођењем сегмената ДНК са негативним суперкоилирањем како би се смањила напетост на молекуларном ланцу и помогло у одржавању његове топологије нормал.

На месту где се уводе праменови са негативним завојем, делује лигаза, која је способна да се споји на оба краја ланца резања помоћу АТП-зависног механизма..

Управо у овом делу процеса кинолони испољавају свој механизам деловања. Кинолон је уметнут између ДНК и лигазног домена топоизомеразе ИИ, успостављајући молекуларне везе са обе структуре које буквално "закључавају" ензим који га спречава да се поново придружи ДНК.

Фрагментација ДНК ланца

Чинећи то, ДНК ланац - који мора бити континуиран да би ћелија била одржива - почиње да се фрагментира, чинећи ћелијску репликацију, транскрипцију ДНК и синтезу једињења ћелијом немогућом, што у коначници доводи до њеног лизирања (уништења).

Везивање за топоизомеразу ИИ је главни механизам деловања хинолона на грам-негативне бактерије.

Међутим, увођење хемијских модификација у најновијим генерацијама овог лека омогућило је развој молекула са активношћу против грам-позитивних бактерија, иако је у овим случајевима механизам деловања заснован на инхибицији топоизомеразе ИВ.. 

Инхибиција топоизомеразе ИВ 

Попут топоизомеразе ИИ, топоизомераза ИВ је у стању да раздвоји и реже двоструку хеликсу ДНК, али у овом случају се не уводе сегменти са негативном кривином..

Топоизомераза ИВ је витална у негативним бактеријама за дуплицирање ћелија, пошто ДНК "кћерне бактерије" остаје везана за ДНК "матичне бактерије", што је функција топоизомеразе ИВ да раздвоји обе нити у тачки тачке да обе ћелије (прогенитор и кћер) имају две тачно једнаке копије ДНК.

С друге стране, топоизомераза ИВ такође помаже да се елиминишу супер-роле произведене одвајањем ланаца ДНК, мада без увођења нити са негативним завојима..

Кинолони не само да инхибирају дупликацију бактерија, већ и доводе до смрти бактерије у којој се накупља дуги низ нефункционалне ДНК, што онемогућава усклађивање са његовим виталним процесима..

Ово је посебно корисно против грам-позитивних бактерија; стога је учињен интензиван рад на развијању молекула способног да омета дјеловање овог ензима, нешто што је постигнуто у кинолонима треће и четврте генерације.

Класификација кинолона

Кинолони су подељени у две велике групе: нефлуорисани хинолони и флуорокинолони..

Прва група је такође позната као кинолони прве генерације и има хемијску структуру везану за налидиксичну киселину, што је тип молекула класе. Од свих кинолона, то су они који имају најслабији спектар деловања. Тренутно се ријетко прописују.

У другој групи су сви кинолони који имају атом флуора у положају 6 или 7 хинолинског прстена. Према њиховом развоју, класификују се као други, трећи и четврти генерацијски кинолони.

Кинолони друге генерације имају шири спектар од кинолона прве генерације, али су и даље ограничени на грам-негативне бактерије. 

Са своје стране, кинолони треће и четврте генерације су дизајнирани тако да имају ефекат и на грам-позитивне клице, за које имају шири спектар него њихови претходници.

Испод је листа кинолона који припадају свакој од група. На првом месту листе је тип антибиотика сваке класе, односно најпознатији, коришћен и прописан. У остатку положаја називају се мање познати молекули групе.

Кинолони прве генерације

- Налидикиц ацид.

- Оксолинска киселина.

- Пипемидиц ацид.

- Цинокацин.

Кинолони прве генерације се тренутно користе само као уринарни антисептици, јер њихове концентрације у серуму не достижу бактерицидне нивое; према томе, они играју важну улогу у превенцији уринарних инфекција, посебно када ће вршити инструментацијске процедуре на истој.

Кинолони друге генерације 

- Ципрофлоксацин (можда најчешће коришћени кинолон, нарочито у лечењу инфекција уринарног тракта).

- Офлокацин.

Ципрофлоксацин и офлаксин су два главна представника друге генерације кинолона са бактерицидним дејством, како у уринарном тракту тако иу системском окружењу..

Ломефлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин и руфлоксацин су такође део ове групе, мада се рјеђе користе јер се њихово дјеловање углавном ограничава на уринарни тракт..

Поред активности против грам-негативних бактерија, кинолони друге генерације имају ефекат и на неке ентеробактерије, стафилококе и, у извесној мери, на Псеудомонас аеругиноса.

Кинолони треће генерације 

- Левофлоксацин (познато да је међу првим кинолонима који делују против стрептокока и формално индициран код респираторних инфекција).

- Балофлоксацин.

- Темафлокацин.

- Пакуфлокацин.

У овој групи антибиотика дата је активност према грам-позитивном, жртвујући мало активности против грам-негативних.

Четврта генерација кинолона 

Тип антибиотика ове групе је моксифлоксацин, који је дизајниран са циљем комбиновања у једном леку класичне активности против грам-негативних флуорохинолона прве и друге генерације са активношћу против грам-позитивних треће генерације.

Гатифлоксацин, клинафлоксацин и прулифлоксацин су развијени заједно са моксифлоксацином; све су то антибиотици широког спектра са системском активношћу против грам-негативних, грам-позитивних (стрептокока, стафилокока), атипичних бактерија (хламидија, микоплазма) па чак и п. аеругиноса.

Референце

1. Хоопер, Д.Ц. (1995). Кинолонски начин деловања. Другс, 49 (2), 10-15.
2. Гоотз, Т.Д., & Бригхти, К.Е. (1996). Антибактеријски лекови флуорокинолона: САР, механизам деловања, отпорност и клинички аспекти. Медицинал ресеарцх ревиевс, 16 (5), 433-486.
3. Иосхида, Х., Накамура, М., Богаки, М., Ито, Х., Којима, Т., Хаттори, Х., & Накамура, С. (1993). Механизам дејства кинолона на ДНА гиразу Есцхерицхиа цоли. Антимикробна средства и хемотерапија, 37 (4), 839-845.
4. Кинг, Д.Е., Малоне, Р., & Лиллеи, С.Х. (2000). Нова класификација и ажурирање кинолонских антибиотика. Амерички породични лекар, 61 (9), 2741-2748.
5. Брискиер, А., & Цхантот, Ј.Ф. (1995). Класификација и однос структуре и активности флуорохинолона. Другс, 49 (2), 16-28.
6. Андриоле, В.Т. (2005). Кинолони: прошлост, садашњост и будућност. Клиничке инфективне болести, 41 (Супплемент_2), С113-С119.
7. Фунг-Томц, Ј.Ц., Минассиан, Б., Колек, Б., Хуцзко, Е., Алексунес, Л., Стицкле, Т., ... & Боннер, Д.П. (2000). Антибактеријски спектар новог дес-флуоро (6) кинолона, БМС-284756. Антимикробни агенси и хемотерапија, 44 (12), 3351-3356.