Бета амилоидно порекло, структура и токсичност



Амилоид Бета (АБ) или амилоид бета пептид (АБП) је име које се даје пептидима од 39-43 аминокиселина и између 4-6 кДа молекулске тежине које су производ метаболизма амилоидног прекурсорског протеина (АПП) када се обрађује амилоидогеним путем.

Термин амилоид (тип скроба) односи се на наслаге овог протеина сличних гранулама скроба које се први пут виде у ткивима резерви биљака. Тренутно је тај термин повезан са пептидима и протеинима који усвајају одређену морфологију влакана у нервном систему.

АБП одговара трансмембранском Ц-терминалном сегменту АПП протеина. Ген који кодира АПП налази се на хромозому 21 и подлеже алтернативном спајању које резултира у неколико изоформи протеина.

Различите варијанте или изоформи се експримирају кроз организам. Доминантна церебрална изоформа је она којој недостаје инхибиторни домен серинских протеаза.

Мале количине ПБЛ играју важну улогу у развоју неурона и регулацији холинергичке трансмисије, која је неопходна у централном нервном систему. Њено богатство зависи од равнотеже између његове синтезе и деградације, која се ензимски контролише.

Важан део патофизиолошких маркера конгениталне и касне Алзхеимерове болести је повезан са ПБЛ, посебно са формирањем сенилних плакова због њиховог прекомерног таложења у неуронским ћелијама, формирања фибриларних замршених или захваћених ћелија и синаптичке дегенерације.

Индек

  • 1 Оригин
  • 2 Структура
  • 3 Токсичност
  • 4 Референце

Оригин

ПБЛ потиче од ензимског цепања протеина АПП прекурсора, који се експримира на високим нивоима у мозгу и брзо се метаболише на комплексан начин..

Овај протеин припада породици трансмембранских гликопротеина типа 1 и његова функција је очигледно да делује као везикуларни рецептор за мотор Кинесин И протеина, а такође је укључен у регулацију синапси, неуронског транспорта и извоза ћелија јонима гвожђа..

АПП протеин је синтетизован у ендоплазматском ретикулуму, гликозилиран је и послан у Голги комплекс за накнадно паковање у транспортне везикуле које га испоручују у плазматску мембрану.

Има један трансмембрански домен, дуги Н-терминални крај и мали интрацелуларни Ц-терминални део. Прерађује се ензимски на два различита начина: не-амилоидогени пут и амилоидогени пут.

На не-амилоидогеном путу, АПП протеин се реже помоћу а-и и-мембранских секретаза, које пресецају растворни сегмент и трансмембрански фрагмент, ослобађајући Ц-терминални део који је вероватно деградиран у лизосомима. Каже се да је не-амилоидоген јер ниједан од резова не доводи до пуног АБП пептида.

Амилоидогени пут, с друге стране, такође укључује секвенцијално деловање β-секретазе БАЦЕ1 и комплекса и-секретазе, који су такође интегрални мембрански протеини.

Цепање индуковано α-секретазом ослобађа фрагмент протеина познат као сАППα са ћелијске површине, остављајући сегмент од мање од 100 аминокиселина из Ц-терминалног краја уметнутог у мембрану.

Овај мембрански део је пресечен са β-секретазом, чији се производ може више пута обрадити комплексом и-секретазе, који потиче од фрагмената различите дужине (од 43 до 51 аминокиселине)..

Различити пептиди имају различите функције: неке се могу транслокирати у нуклеус, извршавајући улогу генетске регулације; други изгледа да имају учешће у транспорту холестерола кроз мембрану, док други учествују у формирању плака или агломерата, токсичних за неуронску активност.

Структура

Примарна аминокиселинска секвенца АБ пептида откривена је 1984. године када су проучаване компоненте амилоидних плакова пацијената са Алцхајмеровом болешћу..

Пошто комплекс и-секретазе може да направи резове у промискуитету у сегментима које ослобађа β-секретаза, постоји разноликост АБП молекула. Будући да се њихова структура не може кристализовати уобичајеним методама, сматра се да припадају класи интринзично неструктурираних протеина.

Модели изведени из студија помоћу нуклеарних магнетних резонанција (НМР) су установили да многи АБ пептиди имају секундарну структуру у облику α-хеликса која може еволуирати у компактније облике у зависности од средине у којој се налази..

Пошто око 25% површине ових молекула има снажан хидрофобни карактер, уобичајено је посматрати полу-стабилне увојке који воде до β-пресавијених конформација, које имају фундаменталну улогу у агрегационим стањима таквих пептида..

Токсичност

Неуротоксични ефекти ових протеина су повезани са растворним облицима и нерастворљивим агрегатима. Олигомеризација се јавља интрацелуларно, а већи конгломерати су најважнији елементи у формирању сенилних плакова и неурофибриларних чворова, важних маркера неуропатологија као што је Алцхајмерова болест.

Мутације у АПП генима, као и у генима који кодирају секретазе укључене у њихову обраду, могу изазвати масивне депозиције АБ пептида који доводе до различитих амилоидопатија, међу којима је амилоидопатија холандске..

Истакнуто је учешће ПБЛ у ослобађању медијатора упалног одговора и слободних радикала који имају штетне ефекте на централни нервни систем тако што покрећу каскаде станичне смрти. Такође изазива неуронски раст, индукује оксидативни стрес и поспешује активацију глијалних ћелија.

Неки облици АБ пептида изазивају формирање азотне киселине и прекомерно уношење калцијумових јона у ћелије повећањем експресије рецептора рианодина у неуронима, што на крају завршава са смртношћу ћелија.

Његова акумулација у церебралним крвним судовима је позната као церебро-амилоидна ангиопатија и карактерише се изазивањем вазоконстрикције и губитка васкуларног тонуса..

Стога, у високим концентрацијама, поред своје неуротоксичности, акумулација АБП-а слаби проток крви у мозгу и убрзава неуронске поремећаје.

Будући да је АБП прекурсорски протеин кодиран на хромозому 21, пацијенти са Дауновим синдромом (који имају трисомију на овом хромозому), ако достигну узнапредовану старост, склонији су болестима везаним за АБ пептид.

Референце

  1. Бреидо, Л., Куроуски, Д., Расоол, С., Милтон, С., Ву, Ј.В., Уверски, В.Н., Глабе, Ц.Г. (2016). Структурне разлике између амилоидних бета олигомера. Биоцхемицал анд Биопхисицал Ресеарцх Цоммуницатионс, 477 (4), 700-705.
  2. Цхеигнон, Ц., Тхомас, М., Боннефонт-Роусселот, Д., Фаллер, П., Хуреау, Ц., & Цоллин, Ф. (2018). Оксидативни стрес и амилоид бета пептид код Алцхајмерове болести. Редок Биологи, 14, 450-464.
  3. Цхен, Г.Ф., Ксу, Т.Х., Иан, И., Зхоу, И.Р., Јианг, И., Мелцхер, К., & Ксу, Х. Е. (2017). Амилоид бета: Структура, биологија и терапијски развој заснован на структури. Ацта Пхармацологица Синица, 38 (9), 1205-1235.
  4. Цориа, Ф., Морено, А., Рубио, И., Гарциа, М., Морато, Е., & Маиор, Ф. (1993). Станична патологија повезана са Б-амилоидним депозитима у појединцима без старости. Неуропатхологи Апплиед Неуробиологи, 19, 261-268.
  5. Ду Иан, С., Цхен, Кс., Фу, Ј., Цхен, М., Зху, Х., Рохер, А., ... Сцхмидт, А. (1996). РАГЕ и неуротоксичност пептида амилоид-бета код Алцхајмерове болести. Натуре, 382, ​​685-691.
  6. Хамлеи, И.В. (2012). Амилоид Бета Пептид: Улога хемичарске перспективе у Алцхајмеровој и фибрилизацији. Цхемицал Ревиевс, 112 (10), 5147-5192.
  7. Харди, Ј., & Хиггинс, Г. (1992). Алзхеимерова болест: Хипотеза о амилоидној каскади. Сциенце, 256 (5054), 184-185.
  8. Менендез, С., Падрон, Н., & Ллибре, Ј. (2002). Амилоид бета пептид, ТАУ протеин и Алцхајмерова болест. Рев Цубана Инвест Биомед, 21 (4), 253-261.
  9. Садигх-Етегхад, С., Сабермароуф, Б., Мајди, А., Талеби, М., Фархоуди, М., & Махмоуди, Ј. (2014). Амилоид-бета: Кључни фактор у Алцхајмеровој болести. Медицински принципи и пракса, 24 (1), 1-10.
  10. Селкое, Д.Ј. (2001). Чишћење амилоидних паучина мозга. Неурон, 32, 177-180.
  11. Иао, З. Кс., & Пападопоулос, В. (2002). Функција бета-амилоида у транспорту холестерола: доводи до неуротоксичности. Тхе ФАСЕБ Јоурнал, 16 (12), 1677-1679.