Објави:
п53 (протеин) структура, функције, ћелијски циклус и болести
п53 је протеин који подстиче апоптозу и делује као сензор станичног стреса као одговор на хиперпролиферативне сигнале, оштећење ДНК, хипоксију, скраћивање теломера и других.
Његов ген је у почетку описан као онкоген, повезан са различитим типовима рака. Сада је познато да има способност да сузбије туморе, али да је такође неопходно за преживљавање ћелија, укључујући и ћелије рака.
Има способност да заустави ћелијски циклус, дозвољавајући ћелији да се прилагоди и преживи патолошко оштећење, или у случају иреверзибилног оштећења, може изазвати самоубиство ћелија апоптозом или "старењем" које зауставља дељење ћелија.
Протеин п53 може да регулише различите ћелијске процесе позитивно или негативно, одржавајући хомеостазу под стандардним условима.
Каталогиран као фактор транскрипције, п53 делује регулацијом транскрипције гена који кодира циклин-зависну киназу п21, одговорну за регулацију уласка у ћелијски циклус.
Под нормалним условима, ћелије имају низак ниво п53, пошто је то, пре него што се активира, у интеракцији са МДМ2 протеином, који делује као убиквитин лигаза, означавајући га за деградацију у протеозомима..
Генерално, стрес узрокован оштећењем ДНК ствара повећање фосфорилације п53, што смањује везивање протеина МДМ2. То доводи до повећања концентрације п53, што јој омогућава да делује као фактор транскрипције.
П53 се везује за ДНК како би извршио своју функцију као фактор транскрипције, инхибира или потиче транскрипцију гена. Све ДНК локације на које се протеин везује налазе се у 5 'региону консензусних секвенци.
Индек
- 1 Струцтуре
- 2 Функције
- 3 Ћелијски циклус
- 4 Болести
- 4.1 Ли-Фраумени синдром
- 5 Референце
Структура
Структура п53 протеина може се поделити у 3 региона:
(1) амино крај, који поседује регион транскрипционе активације; налази се 4 од 6 познатих места фосфорилације за регулацију протеина.
(2) Централни регион, који садржи блокове високо конзервираних секвенци у којима се налази већина онкогених мутација.
Овај регион је неопходан за специфично везивање п53 за ДНК секвенце, и примећено је да у њему постоје и места везивања за јоне метала, за које се чини да одржавају конформационе аранжмане протеина.
(3) карбоксилни крај, који садржи олигомеризационе и нуклеарне секвенце локализације; на овом екстрему налазе се још два места фосфорилације. Овај регион су научници описали као најкомплекснији од п53.
Карбоксилни крај п53 садржи регион који негативно регулише специфични капацитет везивања п53 за ДНК.
Унутар п53 протеина постоји пет домена који се конзервирају од водоземаца до примата; један се налази на терминалу амино терминала, а остала четири у централном региону.
Функције
Пријављене су две могуће функције за п53 протеин; прва у промоцији диференцијације ћелија и друга као генетска контролна тачка за хапшење ћелијског циклуса као одговор на оштећење ДНК.
П53 протеин индукује у Б лимфоцитима диференцијацију раних стадијума према напредним стадијумима, учествује у уређењу главног комплекса хистокомпатибилности.
п53 се налази у високим нивоима у семестралним тубулама тестиса, нарочито у тим ћелијама у мехози пацхитена, у којој тачки престаје транскрипција ћелије..
У ооцитима и раним ембрионима Ксенопус Иаевис ту су и високе концентрације протеина п53, што указује на то да може играти кључну улогу у раном развоју ембриона.
Експерименти са генетски модификованим мишевима, за које је избрисан ген п53 протеина, указују да његова експресија није есенцијална за ране фазе ембриогенезе, али има важну улогу у развоју миша..
П53 се активира оштећењем ДНК изазваним високим зрачењем УВ зрачењем, јонизујућим зрачењем, митомицином Ц, етопозидом, увођењем ДНА рестрикцијских ензима у језгру ћелија, па чак и трансфекцијом ДНК ин ситу.
Ћелијски циклус
Ако се оштећење ДНК не поправи пре репликативне синтезе или митозе, могу се пропагирати мутагене лезије. п53 има фундаменталну улогу као детектор оштећења у геному и чувара Г1 фазе у ћелијском циклусу.
Протеин п53 контролише напредовање ћелијског циклуса углавном кроз активацију 3 гена: АТ, п53 и ГАДД45. Ово је део путање сигнала који изазива заустављање ћелијског циклуса након оштећења ДНК.
Протеин п53 такође стимулише транскрипцију гена п21, који се везује за Г1 / С-Цдк, Е / ЦДК2, С-Цдк и циклин Д комплексе и инхибира њихове активности, резултирајући хипофосфорилацијом пРб (ретинобластомски протеин ), а тиме и хапшење ћелијског циклуса.
Протеин п53 учествује у индукцији транскрипције п21Ваф1, што доводи до заустављања ћелијског циклуса у Г1. Такође може допринети заустављању циклуса у Г2, индуковањем транскрипције ГАДД45, п21, 14-3-3 и потискивањем транскрипције циклина Б.
Биохемијски путеви који су укључени у заустављање Г2 фазе ћелијског циклуса су регулисани са ЦдЦ2, који има четири транскрипционе мете: п53, ГАДД45, п21 и 14-3-3.
Улазак у митозу је такође регулисан п53, пошто овај протеин негативно регулише експресију гена циклина Б1 и гена Цдц2. Синдикат оба је неопходан за улазак у митозу, сматра се да се то дешава како би се осигурало да ћелије не избегну почетну блокаду.
Други механизам који зависи од п53 је везивање између п21 и нуклеарног антигена пролиферативних ћелија (ПЦНА), што је главна комплементарна подјединица репликативне ДНК полимеразе, која је неопходна за синтезу и поправку ДНК.
Болести
Протеин п53 је класификован као "чувар генома", "звезда смрти", "добар полицајац, лош полицајац", "акробат туморогенезе", између осталог, пошто испуњава важне функције и код патологија и код рака.
Ћелије рака се обично мењају и њихово преживљавање и пролиферација зависе од промена у п53 контролисаним путевима.
Најчешће промене у људским туморима налазе се у ДНК везујућем домену п53, који прекида његову способност да делује као фактор транскрипције..
Молекуларне и имунохистокемијске анализе пацијената са раком дојке показале су ненормалну акумулацију протеина п53 у цитоплазми туморских ћелија, далеко од њихове нормалне локације (нуклеуса), што изгледа да указује на неки тип функционалне / конформацијске инактивације протеин.
Абнормална акумулација протеина п53 протеина МД3 је уочена у већини тумора, посебно саркома.
Вирусни Е6 протеин експримиран ХПВ-ом се специфично везује за п53 протеин и индукује његову деградацију.
За истраживаче, протеин п53 остаје парадигма, пошто већина тачкастих мутација доводи до синтезе стабилног, али "неактивног" протеина у језгру туморских ћелија.
Ли-Фраумени синдром
Као што је поменуто, протеин п53 има кључну улогу у развоју више врста рака, а породице пацијената са Ли-Фраумени синдромом имају предиспозицију за многе од њих..
Ли-Фраумени синдром је први пут описан 1969. године. То је насљедно генетско стање чији се темељни механизам односи на различите мутације заметне линије у гену п53, које на крају производе различите врсте рака код људи..
Првобитно се сматрало да су ове мутације одговорне за туморе костију и саркоме меког ткива, као и за пременопаузални карцином дојке, туморе мозга, неокортикалне карциноме и леукемије; све код пацијената различите старости, од малолетника до одраслих.
Тренутно, бројне студије су показале да су и ове мутације узрок меланома, тумора желуца и плућа, карцинома панкреаса, између осталог..
Референце
- Аилон, И., & Орен, М. (2016). Парадокс п53: Шта, како и зашто? Цолд Спринг Харбор Перспецтивес у медицини, 1-15.
- Цхен, Ј. (2016). Хапшење ћелијског циклуса и апоптотска функција п53 у иницијацији и прогресији тумора. Цолд Спринг Харбор Перспецтивес у медицини, 1-16.
- Хаинаут, П., & Виман, К. (2005). 25 година истраживања п53 (1. изд.). Нев Иорк: Спрингер.
- Куербитз, С.Ј., Плункетт, Б.С., Валсх, В.В., & Кастан, М.Б. (1992). П53 дивљег типа је детерминанта контролне тачке ћелијског циклуса после зрачења. Натл. Ацад. Сци., 89(Август), 7491-7495.
- Левине, А.Ј., & Бергер, С.Л. (2017). Узајамно дејство епигенетских промена и п53 протеина у матичним ћелијама. Генес & Девелопмент, 31, 1195-1201.
- Привес, Ц., & Халл, П. (1999). Пут п53. Јоурнал оф Патхологи, 187, 112-126.
- Привес, Ц., & Манфреди, Ј. (1993). П53 тумор супресорски протеин: преглед састанака. Генес & Девелопмент, 7, 529-534.
- Варлеи, Ј.М. (2003). Гермлине ТП53 Мутације и Ли-Фраумени синдром. Хуман Мутатион, 320, 313-320.
- Ванг, Кс., Симпсон, Е.Р. & Бровн, К.А. (2015). п53: Заштита од раста тумора изнад ефеката на ћелијски циклус и апоптозу. Цанцер Ресеарцх, 75(23), 5001-5007.