Карактеристике, структура и функције домена СХ2



Тхе СХ2 домен (Срц Хомологи 2) је протеински домен високо очуван у еволуцији и присутан у више од 100 различитих протеина, од којих је најистакнутији онкопротеин срц, укључен у процес преноса сигнала унутар ћелије.

Функција домена је везивање за фосфориловане секвенце тирозина у белим протеинима; овај спој активира низ сигнала који регулишу експресију гена. Овај домен је такође пронађен у ензиму тирозин фосфатазе.

Генерално, СХ2 домени се налазе заједно са другим доменима који су повезани са путевима трансдукције сигнала. Једна од најчешћих интеракција је веза са СХ2 и СХ3 доменом, која изгледа да је укључена у регулисање интеракције са секвенцама богатим пролином.

Протеини могу да садрже једну СХ2 домену или више од једног, као што је случај са ГАП протеином и п85 подјединицом фосфоинозитол 3-киназа..

СХ2 домен је широко проучаван од стране фармацеутске индустрије како би се генерисали лекови за борбу против болести као што су рак, алергије, аутоимуне болести, астма, АИДС, остеопороза, између осталог..

Индек

  • 1 Карактеристике
  • 2 Структура
  • 3 Функције
  • 4 Еволутион
  • 5 Клиничке импликације
    • 5.1 Лимфопролифератив повезан са Кс
    • 5.2 Агамаглобулинемија повезана са Кс хромозомом
    • 5.3 Ноонан синдром
  • 6 Референце

Феатурес

СХ2 домен се састоји од око 100 амино киселина повезаних са каталитичким доменима. Најочигледнији пример су ензими тирозин киназе, који су одговорни за катализирање трансфера фосфатне групе из АТП у аминокиселинске остатке тирозина..

Поред тога, СХ2 домени су забележени у не-каталитичким доменима као што су црк, грб2 / сем5 и нцк.

СХ2 домени су присутни у вишим еукариотима и претпостављено је да се појављују и у квасцу. Што се тиче бактерија, у Есцхерицхиа цоли пријављен је модул који подсјећа на домене СХ2.

Протеин срц је прва откривена тирозин киназа, која је, када је мутирана, вероватно укључена у регулацију активности киназе и такође у промовисању интеракција ових протеина са другим компонентама унутар ћелије..

Након открића домена у сцр протеину, СХ2 домен је идентификован у великом броју веома разноврсних протеина, укључујући протеин тирозин киназе и факторе транскрипције..

Структура

Структура СХ2 домена је откривена употребом техника као што је дифракција Кс-зрака, кристалографије и НМР (нуклеарна магнетна резонанца), проналажење заједничких образаца у секундарној структури проучаваних домена СХ2..

СХ2 домен има пет високо конзервираних мотива. Генерички домен се састоји од центра β плоча са малим суседним деловима антипаралелних β листова, окружених са два α хеликса..

Аминокиселински остаци на једној страни листа и у Н терминалној регији аА су укључени у координацију везивања пептида. Међутим, остатак карактеристика протеина је прилично варијабилан међу испитиваним доменима.

У терминалном делу угљеника, остатак изолеуцина се налази у трећој позицији и формира хидрофобни џеп на површини СХ2 домена.

Важна карактеристика је постојање два региона, од којих сваки има одређену функцију. Зона која се налази између прве а-хеликса и β-листа је место препознавања фосфотирозина.

Такође, регион између β-листа и а-хеликса терминалног угљеника формира регион одговоран за интеракцију са терминалним угљеничним остацима фосфотирозина.

Функције

Функција СХ2 домена је препознавање стања фосфорилације у аминокиселинским остацима тирозина. Овај феномен је кључан у трансдукцији сигнала, када се молекул који се налази на спољашњој страни ћелије препознаје од стране рецептора у мембрани и обрађује унутар ћелије..

Сигнална трансдукција је изузетно важан догађај у регулацији, у којој ћелија реагује на промене у својој екстрацелуларној средини. Овај процес се дешава захваљујући трансдукцији спољашњих сигнала који се налазе у одређеним молекуларним гласницима преко његове мембране.

Фосфорилација тирозина доводи до секвенцијалне активације интеракција протеина и протеина, што резултира променом у експресији гена или промени ћелијског одговора.

Протеини који садрже СХ2 домене су укључени у регулаторне путеве везане за есенцијалне ћелијске процесе, као што су преуређење цитоскелета, хомеостаза, имуни одговори и развој.

Еволутион

Присуство СХ2 домена је забележено у примитивном једноћелијском организму Моносига бревицоллис. Сматра се да је овај домен еволуирао као инваријантна сигнална јединица са појавом фосфорилације тирозина.

Претпоставља се да је предак домена служио за усмјеравање киназа према њиховим супстратима. Тако, са повећањем комплексности у организмима, СХ2 домени су стекли нове функције у току еволуције, као што је алостерна регулација каталитичког домена киназа.

Клиничке импликације

Лимфопролиферативан повезан са Кс

Неки мутирани СХ2 домени су идентификовани као узроци болести. Мутације у СХ2 домену у САП-у узрокују Кс-везану лимфопролиферативну болест, која изазива велико повећање осетљивости на одређене вирусе и тако долази до неконтролисане пролиферације Б ћелија..

Пролиферација је генерисана зато што мутација домена СХ2 узрокује грешке у сигналним путевима између Б и Т ћелија, што доводи до вирусних инфекција и неконтролисаног раста Б ћелија.Ова болест има високу стопу смртности..

Агамаглобулинемија повезана са Кс хромозомом

Слично томе, мутације у СХ2 домену Брутон протеин киназе су одговорне за стање које се назива агамаглобулинемија.

Ово стање је повезано са Кс хромозомом, карактерише га недостатак Б ћелија и значајно смањење концентрације имуноглобулина..

Ноонан синдром

Коначно, мутације у Н терминалном региону СХ2 домена у протеинској тирозин фосфатази 2 су узрок Ноонан синдрома..

Ову патологију углавном карактеришу срчана обољења, кратки раст због смањене брзине раста и аномалија лица и скелета. Поред тога, стање може представљати менталну и психомоторну ретардацију у четвртини испитаних случајева.

Референце

  1. Берг, Ј. М., Стриер, Л., & Тимоцзко, Ј.Л. (2007). Биоцхемистри. Преокренуо сам.
  2. Филиппакопоулос, П., Муллер, С., & Кнапп, С. (2009). СХ2 домени: модулатори нерецепторске активности тирозин киназе. Цуррент Опинион ин Струцтурал Биологи, 19(6), 643-649.
  3. Куроцхкина, Н. (ур.). (2015). Сх Домени: Структура, механизми и апликације. Спрингер.
  4. Савиер, Т.К. (1998). Срц хомологија-2 домена: Структура, механизми и откривање лекова. Пептиде Сциенце, 47(3), 243-261.
  5. Сцхлессингер, Ј. (1994). СХ2 / СХ3 сигнални протеини. Актуелно мишљење о генетици и развоју, 4(1), 25-30.